Statistical methods for the evaluation of diagnostic biomarkers in the presence of censoring

Abstract

Η αξιολόγηση των διαγνωστικών ελέγχων είναι κρίσιμης σημασίας. Στην περίπτωση που έχουμε δύο ομάδες προς διαχωρισμό (π.χ. ασθενείς και υγιείς) και ο διαγνωστικός έλεγχος δίνει συνεχείς ή μετρήσεις διατεταγμένης κλίμακας τότε η πιο διαδεδομένη τεχνική για την αξιολόγησή του, είναι η καμπύλη ROC (receiver operating characteristic) (ϐλέπε Pepe (2003) για μια λεπτομερή ανασκόπηση των καμπυλών ROC). Πολλοί διαγνωστικοί έλεγχοι εξαρτώνται από το χρόνο. ‘Οταν μελετώνται καταληκτικές ασθένειες παρατηρείται το φαινόμενο τη λογοκρισίας. Αυτό συμβαίνει επειδή κάποιοι ασθενείς αποϕασίζουν για διάϕορους λόγους να παραιτηθούν από την έρευνα και έτσι η μόνη πληροϕορία που έχουμε για τα εν λόγω άτομα είναι ότι κατάϕεραν να επιζήσουν πέραν του χρονικού σημείου που παραιτήθηκαν από την έϱευνα. Σε αυτήν την διδακτορική διατριβή αναπτύσσουμε νέες στατιστικές μεθόδους που συνεισϕέρουν στην αξιολόγηση διαγνωστικών ελέγχων παρουσία λογοκρισίας. Η μοντελοποίηση ενός χρονοεξαρτώμενου διαγνωστικού ελέγχου μπορεί να συνεισϕέρει στην κατασκευή χρονο εξαρτώμενων καμπυλών ROC και κατ’επέκταση στην μελέτη της διαγνωστικής ακρίβειας του ελέγχου στον χρόνο. Σε αυτήν την εργασία επικεντρωνόμαστε στη χρήση των γενικευμένων γραμμικών μοντέλων για τη μοντελοποίηση τέτοιων διαγνωστικών ελέγχων. Ωστόσο κατά την προσαρμογή των γενικευμένων γραμμικών μοντέλων πρέπει να ληϕθεί υπόψη η λογοκριμένη συμμεταβλητή του χρόνου μέχρι το γεγονός. Για αυτό το σκοπό αναπτύσσουμε μία νέα μεθοδολογία που ϐασίζεται σε ϐέλτιστες εκτιμητικές εξισώσεις. Με τη μεθοδολογία αυτή δε χρειάζεται καμία υπόθεση για την παραμετρική μορϕή της κατανομής της απόκρισης. Για την κατανομή της λογοκριμένης συμμεταβλητής του χρόνου, μπορεί κανείς να υποθέσει είτε παραμετρικά μοντέλα είτε άλλες μη παραμετρικές τεχνικές. Εμείς, για την μοντελοποίηση της λογοκριμένης συμμεταβλητής αναπτύσσουμε μια νέα spline τεχνική. Προσαρμόζουμε μία φυσική κυβική spline στην αθροιστική συνάρτηση κινδύνου κάτω από περιορισμούς μονοτονίας. Επιπλέον, επεκτείνουμε τη μεθοδολογία των εκτιμητικών εξισώσεων και σε καταστάσεις όπου έχουμε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Εκτός από το φαινόμενο της λογοκρισίας στην μεταβλητή του χρόνου από την οποία μπορεί να εξαρτάται ένας διαγνωστικός έλεγχος, λογοκρισία μπορεί να εμϕανιστεί και σε αυτές καθεαυτές τις τιμές του διαγνωστικού ελέγχου. Κάτι τέτοιο μπορεί να συμβεί όταν εξαιτίας τεχνικών δυσκολιών που αϕορούν στην τεχνολογία ή την φύση του διαγνωστικού ελέγχου, δε μπορούν να ληϕθούν τιμές κάτω ή πάνω από κάποιο όριο (limit of detection ή LOD). Αποδεικνύουμε ότι οι τεχνικές απλών τιμών αντικατάστασης προκαλούν μεροληψία κατά την εκτίμηση του V US γενικεύοντας το αποτέλεσμα του Perkins et al. (2007) που αϕορά στην περίπτωση διαχωρισμού δύο πληθυσμών. Για την αξιολόγηση τέτοιων διαγνωστικών ελέγχων μελετάμε τη χρήση της spline μεθόδου που αναϕέραμε στην προηγούμενη παράγραϕο.

The evaluation of the diagnostic biomarkers is a crucial matter. The ROC (receiver operating characteristic) curve is the most popular tool for evaluating a biomarker when two groups are to be distinguished (for example the healthy and the diseased group) and the biomarker values are continuous or ordinal (see Pepe (2003) for a detailed overview). It may be the case that biomarker measurements are time dependent. Hence, the phenomenon of censoring naturally arises in the concept of evaluating such a biomarker. Censoring is a phenomenon primarily met in survival analysis in which patients are monitored over time until they experience an event. This event is usually death when fatal diseases are involved. In many cases, due to practical, psychological or other reasons many patients decide to leave/quit the study (for example due to their relocation to another country or due to the end of a study when some patients are event-free). The time at which these patients have or will experience the event is unknown to the clinical researchers and the only information available is that they were event-free until a given time. In this thesis we introduce new methodologies that contribute to the evaluation of a marker regarding mainly its diagnostic accuracy in the presence of censoring.Strategies that deal with modeling the marker measurements based on covariates have been proposed by many authors (see Pepe (2003) and the references provided therein). A typical setting would involve the use of a generalized linear model that could relate the predictors with the biomarker as a response. Based on such a model one could then proceed to constructing the corresponding ROC for a specific covariate profile. Settings that involve the evaluation or modeling of a biomarker in the presence of censoring have been recently developed (see Cai et al. (2006), Heagerty et al. (2000)). When fatal diseases are under study, it is desired to model the biomarker values based on the time to death variable. It is expected that marker values taken closer to the event are more indicative. Maximum likelihood and semi-parametric approaches have been proposed to model such time-dependent biomarkers (see Austin and Hoch (2004), Cai et al. (2006), Heagerty et al. (2000)). In this thesis Estimating Function approaches are proposed that do not assume any parametric form for the distribution of the biomarker values and can accommodate a censored covariate. Settings that involve biomarker values that are taken repeatedly over time are also included and discussed. A parametric model might be used to model the censored covariate, however a spline based approach that relaxes strict parametric assumptions can also be used for this purpose. We propose a new spline based approach for survival estimation that has the appealing property of always converging since convex optimization is involved, unlike the splines fitted by maximum likelihood.Apart from cases where time to event variables are present, the censoring phenomenon may appear in the biomarker itself. The most common setting is the case of a lower limit of detection (LOD) where due to technical limitations measurements cannot be taken below some limit. Some simple imputation approaches have been employed to deal with such settings however our simulation studies have shown may be inefficient. Maximum likelihood approaches have also been proposed (see Perkins et al. (2007), Vexler et al. (2008)) but strict parametric assumptions must be imposed. We prove that in the three class case bias is invoked in estimating the VUS when simple replacement values are used and we explore our spline approach to construct the ROC curve (or surface in the three class case). Our approach does not require any strict parametric assumption and is shown to be more efficient than simple replacement value based approaches via simulations. The proposed approach can also accommodate right censored data as well as marker values that lie on the real line, unlike the simple replacement value methods which can only deal with let censored biomarker values and positive valued biomarkers. Furthermore, our approach may be useful when interest lies in estimating the partial AUC that corresponds to a specific FPR range for which the ROC curve or surface is affected due to the detection limit.